周睿 钱金桥

昆明医科大学第一附属医院麻醉科

国际麻醉学与复苏杂志,2020,41(07):722-726.

DOI：10.3760/-24

基金项目

国家自然科学基金（）

【综述】

催产素（, OT）又称垂体后叶激素，是由下丘脑室旁核、视上核合成分泌并储存在神经垂体的九肽激素。OT通过靶细胞的催产素受体（ , OTR）发挥生物学效应。OTR由389个氨基酸编码，有7个跨膜结构域，属于Ⅰ类G蛋白耦联受体。OTR通过位于跨膜结构域和细胞外结构域内的残基与OT结合，随之G蛋白活化，产生三磷酸肌醇和甘油二酯。三磷酸肌醇触发胞内Ca2+释放，甘油二酯活化蛋白激酶C，从而产生一系列具有细胞特异性的反应。OT作为一种典型的生殖系统激素，其生理作用主要是促进子宫收缩及乳腺泌乳，同时参与调节应激与伤害反应、生长发育、营养吸收、能量代谢及水电解质平衡等。自OT在心肌、内皮等组织的合成与作用靶点被发现以来，大量研究已经表明，OT对慢性心血管疾病、心肌梗死等疾病具有预防、治疗作用。

缺血/再灌注损伤（/ , I/RI）是指组织或细胞在经历较短时间的缺血/缺氧后，血供或氧供恢复后损伤反而加重的现象。缺血状态下，心肌细胞由于能量代谢异常及微环境酸化而出现功能障碍，甚至凋亡、坏死。而再灌注所致的自由基爆发、细胞内Ca2+超载、炎细胞黏附聚集、炎症因子大量释放等则进一步造成组织代谢障碍、结构破坏与功能异常。心脏I/RI是导致心肌梗死患者在恢复冠状动脉血流灌注后病死率居高不下的重要原因，缺血/再灌注后，大约一半的心肌梗死面积由再灌注损伤导致。因此，寻求新的、能有效预防或减轻心脏I/RI的策略十分必要，总结OT相关研究，并评估其用于临床I/RI治疗的可能性，对深入研究OT与心脏I/RI的关系有指导意义。

1 OT对心脏I/RI的保护作用

等发现，在缺血/再灌注发生后，给予OT可以有效增加冠状动脉血流，降低乳酸脱氢酶水平，减少室性心律失常的发生，缩小心肌梗死面积。这与心脏OTR有关，因为在小干扰RNA敲低OTR水平的心肌细胞中，OT对I/RI的防治作用降低。更为重要的是，在缺血/再灌注发生前0.5 h左右，通过静脉或腹腔途径给予OT治疗就能明显减轻I/RI。另有研究发现，在缺血/再灌注发生2周前，通过每日小剂量皮下给予OT就能起到相似的作用。此外，与外源性OT预处理不同，等检测到，大鼠经历10 min游泳应激后内源性OT浓度增加，并且这些大鼠心脏在经历缺血/再灌注后的心功能、心肌酶、梗死面积等较单纯缺血/再灌注组得以改善，而OTR拮抗剂则消除了上述保护作用。因此，无论是外源性OT还是内源性OT，通过预处理或后处理，在细胞、离体器官或活体动物均能有效减轻心脏I/RI。

2 OT减轻心脏I/RI相关机制

2.1增加心肌细胞的能量储备

OT参与调控能量代谢。肥胖鼠或糖尿病患者体内的OT水平降低，而补充外源性OT不仅能防止高脂饮食所致的体重增加、减轻已超标体重，还能增强机体对胰岛素的敏感性、降低血糖。在有氧环境下，心肌细胞优先利用脂肪酸供能催产素在心脏缺血/再灌注损伤中的保护作用催产素在心脏缺血/再灌注损伤中的保护作用，而在缺血/缺氧所致的代谢应激下，心肌对葡萄糖的利用增加，以此维持心肌细胞活性及心脏功能。等发现，OT可增加正常或缺氧状态下心肌细胞的葡萄糖摄取量，增加能量储备，从而缓解代谢应激，进而提高其生存率。

2.2调节活性氧簇（ , ROS）与抗氧化物的平衡

在缺血条件下，线粒体功能障碍会使ROS的产生增加，缺血细胞胞质中还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（ , NADPH）氧化酶也会产生ROS。有证据表明，OT可以降低NADPH依赖的超氧化物活性、调节线粒体氧化磷酸化水平、减少线粒体凋亡，从而起到保护心肌的作用。而‑Reyes等的实验更为值得关注，OT预处理5、15 min时，低浓度（1.0、62.5、125.0 nmol/L）OT组ROS释放量明显增加；预处理时间达30 min时，高浓度（1 000 nmol/L）OT组ROS浓度升高更为明显；而在随后的缺血/再灌注之后，OT浓度≥62.5 nmol/L的3组ROS产生量明显减少，其细胞生存率也明显提高。这说明以一定浓度的OT进行预处理，能使正常状态的心肌细胞大量产生ROS，然后通过自身抗氧化机制清除洗脱，从而减少再灌注后ROS的释放，达到减轻损伤的效果。类似的“洗脱”机制在肥大细胞脱颗粒的心脏保护作用中也有体现。另一方面，OT可调控超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶，增加谷胱甘肽含量，减少ROS产生，从而减轻自闭症小鼠的氧化应激。在心肌中，OT通过促进一氧化氮（ oxide, NO）释放催产素，进而减少ROS释放，并产生大量胞内抗氧化物，以改善氧化与抗氧化的失衡。适宜浓度的ROS对I/RI细胞有益，其原因在于适量的ROS可激活某些蛋白激酶作为心脏保护的信号分子，如细胞外调节蛋白激酶（ , ERK1/2）、磷脂酰肌醇3‑激酶（e 3‑, PI3K）/蛋白激酶B（ B, Akt）。因此催产素，ROS与抗氧化物之间的平衡对减轻I/RI意义重大，ROS的适宜浓度也很有必要进行界定。

2.3减轻细胞内Ca2+超载

心肌缺血时，Na+‑K+‑ATP酶功能障碍，细胞内pH值下降，为了维持酸碱平衡，Na+/H+交换增强，细胞内Na+浓度升高，进而激活Na+/Ca2+交换，导致细胞内Ca2+超载。Ca2+超载通过激活胞质内核酸酶、磷脂酶、蛋白酶等，导致并促进细胞的不可逆性损伤。在再灌注的最初几分钟，由于pH下降、氧化应激、能量代谢障碍等原因，线粒体通透性转换孔（ pore, mPTP）开放，导致线粒体膜电位改变、氧化磷酸化解耦联，从而加重Ca2+超载，产生恶性循环。因此，抑制mPTP开放是减轻Ca2+超载的可行策略。另外，线粒体ATP敏感性K+通道（ ‑ , ）的开放也可增加K+内流，抑制Ca2+超载。据报道，OT能抑制mPTP开放、激活，减少凋亡，从而利于心肌细胞存活。近期研究发现，促生存活化因子（ , SAFE）通路和再灌注损伤补救激酶（ , RISK）通路参与mPTP的抑制与的激活。等发现，OT预处理后p38‑丝裂原活化蛋白激酶（p38‑‑ , p38‑MAPK）、Akt磷酸化水平增高，心肌梗死面积缩小，提示RISK通路参与OT的心脏缺血/再灌注保护。而后等利用OT后处理大鼠离体心脏缺血/再灌注模型，发现OT能改善心功能、减小心肌梗死面积，而这种保护效应可被Akt或ERK1/2拮抗剂消除，进一步证实了RISK通路的关键作用。研究表明，酪氨酸激酶/转录激活因子3拮抗剂AG‑490可消除OT的心脏保护作用，提示SAFE通路也是OT的效应途径。因此，OT可能是通过SAFE和RISK通路作用于和mPTP，从而减轻Ca2+超载，发挥对缺血/再灌注损伤的保护作用。

2.4减轻炎症反应

炎症反应是机体免疫系统对急性心肌梗死作出的重要反应，炎性渗出物中的嗜中性粒细胞和巨噬细胞能吞噬细菌，还能消化坏死崩解的细胞碎屑，而过度的炎症反应会导致心肌损伤的进一步加重。在炎症反应早期，嗜中性粒细胞在趋化因子的作用下渗透聚集到缺血部位，激活的嗜中性粒细胞释放含有蛋白酶、细胞因子、化学因子及其他趋化因子的囊泡，对细胞造成更严重、更持久的损伤。Reyes‑Lagos等利用单次皮下注射小剂量OT（6 μg/kg）降低了脂多糖诱导的内毒素血症所引起的心率波动、高热反应等不良事件。‑Ávila等发现，OT能有效减轻内毒素血症所致的过度通气、呼吸急促。OT的这种效应可能与其抗炎作用有关。有研究观察了OT对急性、亚急性期心肌梗死炎症的影响，结果显示嗜中性粒细胞数量减少，炎症反应减轻。而随后Al‑Amran和证实，OT可通过下调趋化因子KC/CXCL1和MIP‑2/CXCL2的表达，减少嗜中性粒细胞的聚集，降低炎症因子水平，从而减轻炎症反应。Szeto等发现催产素在心脏缺血/再灌注损伤中的保护作用，巨噬细胞表面OTR表达上调促进了OT发挥抗炎特性，并且可能有RISK通路参与。最新研究表明，微小RNA（, miR）可能也与OT减轻炎症反应有关。MAPK家族的成员p38‑MAPK参与抑制炎症，并且能被miR‑101调控。等的实验发现，OT治疗能激活p38‑MAPK，减少心肌梗死。因此，miR‑101/p38‑MAPK通路可能参与OT的抗炎反应，但尚需进一步实验证实。

2.5促进保护性分子NO、心房利钠肽（ , ANP）的合成

NO是一种重要的第二信使，它在人体内的来源是精氨酸经一氧化氮合酶（ oxide , NOS）催化产生。人体内有3种NOS，即内皮型一氧化氮合酶（ oxide , eNOS）、神经型一氧化氮合酶和诱导型一氧化氮合酶。等发现，OT能改善心功能、缩小心肌梗死面积，但这种作用会被NOS抑制剂亚硝基左旋精氨酸甲酯所拮抗。研究发现OT可通过Ca2+依赖机制促进ROS产生，从而激活PI3K/Akt，进而激活eNOS，产生NO。NO可通过多种途径介导心脏缺血/再灌注保护，如通过NO‑环磷酸鸟苷酸‑蛋白激酶G‑线粒体大电导钙激活的钾通道信号通路，抑制ROS产生，并激活Akt、胞外信号调节激酶等；激活蛋白激酶C、蛋白激酶G，促进开放，减轻Ca2+超载，上调抗凋亡蛋白B淋巴细胞瘤‑2的表达，下调促凋亡的B淋巴细胞瘤‑2相关X蛋白、‑3/7表达；舒张血管，参与抗炎。和Mousa实验表明，OT可降低乳酸脱氢酶、TNF‑α、‑3、B淋巴细胞瘤‑2相关X蛋白、髓过氧化物酶、丙二醛及谷胱甘肽过氧化物酶水平，提高硝酸盐的含量，并且这种效果被OTR拮抗剂和NOS拮抗剂所消除，从而系统说明了OT的抗氧化、抗炎、抗凋亡作用，且是由NO介导的。

ANP是主要由心房肌合成并释放的肽类激素，通过两种特异性的膜结合鸟苷酸环化酶受体（膜结合鸟苷酸环化酶受体‑A、膜结合鸟苷酸环化酶受体‑B）发挥舒张血管平滑肌，促进肾排钠、排水等生物学效应。近年的研究发现，ANP具有减轻心脏I/RI的作用，并且这一作用可能是由于ANP促进NO产生而实现的。而等观察到，OT预处理后的缺血/再灌注的大鼠心肌梗死面积明显缩小，且心脏中ANP含量提高，提示OT的心脏保护作用与ANP有关。随后在等的实验中，ANP受体阻断剂削弱了OT的保护作用，说明ANP是OT心脏保护的重要介质。

3 结语与展望

OT作为一种“老”的内源性激素，人们发现了它心脏保护的新功能。预处理的有效性使得OT的应用价值大大提高，小剂量皮下给药也增加了用药的安全性与便利性。OT的保护机制涉及到心脏缺血/再灌注的多个环节催产素，如增加能量储备、调节氧化与抗氧化平衡、减轻钙超载与炎症反应、维持血流动力学等。因此，OT有成为一种新的心脏缺血/再灌注保护策略的潜能。但OT要成为临床上缺血/再灌注的保护性用药还有很长的路：首先，缺乏相应的人体试验作为支撑，其安全性、有效性、用药剂量及方式等均缺少参考；其次，其作用机制错综复杂、相互关联，目前尚待完善。不断进行深入研究将有助于OT从实验室走向临床实践，相信OT能为心脏I/RI的保护带来新的发展。

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