水飞蓟，又名牛奶蓟，属于菊科水飞蓟属植物水飞蓟宾水飞蓟宾在肝脏相关疾病中作用机制研究，原产于北非和西欧，1972年引至中国1。水飞蓟种子中含有以水飞蓟素为主的黄酮类化合物，可用于治疗肝、脾等疾病。水飞蓟素是水飞蓟中最具药用价值的部分，而水飞蓟宾则是水飞蓟素中的主要有效成分水飞蓟宾在肝脏相关疾病中作用机制研究，占其60%左右。水飞蓟素作为抗肝炎药在临床上已广泛应用。药用水飞蓟宾是半纯化的水飞蓟素，具有清除脂质自由基、抗脂质过氧化、保护肝细胞再生、抗肝纤维化、抗肿瘤、降血脂等多种药效2-3。根据中国上市药物目录集检索结果显示水飞蓟宾在肝脏相关疾病中作用机制研究，水飞蓟宾现有已批准的适应症包括：急慢性肝炎、脂肪肝的肝功能异常的恢复、初期肝硬化以及中毒性肝损害的辅助治疗。
水飞蓟宾在慢性肝炎中应用所涉及的病理机制包括4-5：（1）病毒性肝炎：水飞蓟宾能够通过抑制病毒感染肝细胞NF-κB的活化，降低促炎Th1细胞因子（如IL-2、IFN-γ、TNF-α）的表达，升高抗炎Th2细胞因子（如IL-4、IL-5、IL-10、IL-13）的表达等机制来抑制HBV感染介导的过激免疫反应造成的免疫性肝损伤而发挥保肝作用；此外，水飞蓟宾可能主要通过抑制HCV RNA依赖性RNA多聚酶活性而直接抑制HCV的复制，发挥其治疗HCV的作用。（2）药物性肝炎：水飞蓟宾具有直接清除活性氧（ROS）、降低脂质过氧化、抑制细胞色素P450活性、提高体内谷胱甘肽（GSH）水平的作用，从而发挥其保肝作用。（3）酒精性肝炎：水飞蓟宾能够通过优化线粒体代谢过程与电子传递链、增加细胞内超氧化物歧化酶（SOD）的活性、降低单胺氧化酶（MAO）活性等机制降低肝细胞内ROS水平，降低血浆中脂质氧化终产物MDA含量与谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性，从而改善线粒体功能，修复酒精引起的脂质过氧化损伤。（4）自身免疫性肝炎：水飞蓟宾对于免疫性肝损伤的保护作用，可能与增加肝组织中抗氧化酶的活性、清除自由基、降低脂质过氧化水平、抑制NF-κB活化、降低炎症因子如TNF-α、IL-4和IL-6等的表达、提高GSH水平与抑制P450活化等作用有关。
已有大量文献证实水飞蓟宾对于肝癌也有具有强大的抗肿瘤活性6-7。在体外实验中，水飞蓟宾能够显著降低人肝癌细胞细胞系HuH7、HepG2、Hep3B和 PLC/PRF/5的生长，通过抑制细胞生殖、促进细胞凋亡、调节细胞生长周期、增加组蛋白乙酰化等相关信号通路，发挥抗肝癌活性。采用接种HuH7细胞的异种移植瘤裸鼠模型评估水飞蓟宾的抗HCC作用及其机制，发现水飞蓟宾通过调控PTEN/p-AKT和ERK信号通路，增加组蛋白乙酰化和SOD-1表达，阻断细胞周期、抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡，从而抑制肝癌移植瘤的生长。水飞蓟宾的抗肿瘤侵袭转移能力也已有研究结果证实：对于HepG2（乙型肝炎病毒(HBV)阴性且P53完整）和PLC/PRF/5(HBV阳性且P53突变)细胞中一些与HCC复发和转移机制相关的转录标记物具有显著调控作用，提示水飞蓟宾在HBV感染和/或P53突变两方面的生物学功能的影响水飞蓟宾，水飞蓟宾能够作为一种多靶点抗转移药物发挥潜作用，并可能为HCC治疗水飞蓟宾，特别是HBV相关和/或p53突变的HCC提供新的治疗方案。水飞蓟宾不仅在单独使用时具备较好的抗肝癌疗效，在与其他药物联合用药时，也能产生较好的抗肝癌活性。阿霉素和水飞蓟宾混合物制备的脂质体能够减少心脏毒副反应，改善口服药物治疗肝癌的效果。水飞蓟宾与阿霉素对于诱导HepG2细胞生长抑制、G2-M阻滞和凋亡有较强的协同作用。在原位大鼠肝癌模型中，水飞蓟素-阿霉素在联合用药组中降至30%左右的单药剂量，且可使肿瘤生长速率降低近30%。可见，水飞蓟宾与阿霉素联合用药对于肝癌的治疗，能够增加抗肿瘤活性并且达到减少毒副作用的治疗效果。
水飞蓟宾在临床治疗中对于肝脏疾病具备独特的优势，而且在联合用药方面对于病毒性肝炎、药物性肝炎治疗也具有明确的保肝降酶增效的分子机理。持续对水飞蓟宾在肝脏相关疾病中作用和机理进行研究，不仅可以为各类肝脏疾病的治疗提供新的治疗手段和方法，而且对水飞蓟宾的临床应用拓展提供重要参考。
参考文献
1．张通,郭万里,聂作明,等.水飞蓟的基源鉴定与质量分析[J].浙江理工大学学报(自然科学版），2017,37(03):467-474.
2．Yan, , Zhao, et al. -Based and - alpha- on Drug- [J]. Drug & the Fate of , 2015.
3．Neha, Jaggi A S , Singh N . and Its Role in [J]. to , 2016, 929:25-44.
4． E S , J , J , et al. By [J]. ，2015, 78(8):1990-2000.
5． ,Elena , Voci, et al. lipid and in [J].World of , 2016,22(26):6016-6026
6．Lah J J , Cui W , Hu K Q . and of cell lines[J]. World of , 2007,13(40):52996
7．Li Y , Yang D , Wang Y , et al. Co- and via oral - [J]. of , 2018, 14:301-315