摘要
坏死性小肠结肠炎早产儿易合并不同程度神经系统发育障碍，除与早产儿脑发育不成熟有关外，还与其常面临感染、围手术期事件、肠道菌群异常和营养不良等诸多危险因素有关。本文就坏死性小肠结肠炎早产儿脑损伤的特点及相关高危因素进行综述，以帮助临床医生最大程度避免此类脑损伤的发生。
坏死性小肠结肠炎（ ，NEC）是早产儿常见的并发症之一，是以肠道炎症和坏死为主要特征的破坏性肠道疾病［1］，随病情进展患儿常合并败血症、肠穿孔等，严重者需外科手术治疗，死亡率高达23.5%~50.9%，存活患儿亦可能合并短肠综合征、肠狭窄等远期不良预后，此外约25%~61%存在神经系统发育障碍［2］。研究显示合并NEC早产儿神经系统发育障碍风险明显高于无NEC早产儿［3］坏死性小肠结肠炎，而神经系统并发症将严重影响患儿生存质量，增加社会和家庭负担，本文就NEC早产儿脑损伤的特点及高危因素进行综述坏死性小肠结肠炎早产儿脑损伤危险因素研究进展，以帮助临床医生警惕此类脑损伤的发生。
一、NEC早产儿脑损伤特点
NEC早产儿脑损伤早期多在患儿校正胎龄足月行头颅磁共振成像（ ，MRI）检查时发现。对NEC患儿脑损伤进行量化评估显示，最常见的是脑白质损伤，其次为脑室扩张、灰质成熟延迟和小脑损伤［3,4,5,6］。需行外科手术治疗的胎龄［7］。外科NEC患儿的头颅MRI显示脑白质各向异性值低于早产儿对照组，且各向异性值越低，脑白质损伤越重［8］。关于早产儿在NEC病程急性期是否已出现脑损伤及其发病机制，目前尚缺乏相关研究。观察到小鼠模型在NEC急性期即出现脑损伤，表现为脑组织中炎症因子水平增高、神经细胞缺失及小胶质细胞活化坏死性小肠结肠炎早产儿脑损伤危险因素研究进展，且肠道NEC病变程度与脑损伤严重性呈正相关［9,10］。对早产猪的研究发现，重度NEC在引发早产猪出现全身炎症反应的同时，导致脑损伤的发生，表现为髓鞘形成障碍和海马区神经元死亡［11］。
多项研究对存活NEC早产儿进行出院后随访评估远期神经系统发育结局。早期系统性回顾研究发现NEC早产儿发生神经系统发育不良结局的风险相对更高（RR=1.59，95%CI1.42~1.79，P［3］。有研究关注到合并脑白质损伤的外科NEC早产儿2岁时运动、认知和语言评分均偏低，其中约10%的患儿合并听力损失［4］。2020年一项回顾性研究发现外科治疗的NEC早产儿6岁时智商RR=3.0，95%CI1.8~4.2，PP＝0.023）［7］。NEC早产儿在儿童期出现注意缺陷多动障碍的几率也有所增高［12］。国内林慧佳等［13］对NEC早产儿随访至（21±6）月龄，发现22%的患儿出现运动落后/发育障碍，手术组发生率高于非手术组；其中6%的患儿诊断为脑瘫，未发现视觉和听觉障碍。临床研究［4］与系统性评价研究［2,3］均发现NEC早产儿神经系统发育障碍的程度与肠道病变程度密切相关。
二、NEC早产儿脑损伤的相关因素
在妊娠的最后三个月，随着神经元轴突髓鞘的形成进入大脑发育的关键时期，早产儿不成熟的大脑在出生后易受多种因素影响，发生各种类型的脑损伤。由于早产儿NEC相关性脑损伤病理生理机制尚未被完全阐明，现就其相关高危因素进行阐述。
（一）感染
成人临床研究中，将脓毒症引起的急性神经系统功能障碍称为脓毒症相关性脑病［14］，是继发于体内感染的弥漫性脑功能损伤［15］。在新生儿领域，关于感染与神经系统发育结局的文献分别从不同角度阐述了菌血症、炎症和早产儿脑损伤的强相关性［4坏死性小肠结肠炎，16,17］。约30%~40%的NEC患儿合并败血症［18］。早产儿由于中枢神经系统免疫细胞调节功能不成熟，其脑组织更容易发生炎症性损伤［19,20］。机体感染革兰阴性菌时，其释放出的脂多糖进入大脑与小胶质细胞表面的Toll样受体（Toll-like ，TLR）4结合，通过髓样分化因子88（ 88，MyD88）介导激活白细胞介素-1受体相关激酶-肿瘤坏死因子受体相关因子-6，最终激活核因子-κB，诱导促炎因子如白细胞介素-6、白细胞介素-12和肿瘤坏死因子α等的表达，从而诱发炎症性脑损伤［21］。当机体感染革兰阳性菌时，其释放的大量外毒素可刺激白细胞产生相应抗体，并释放大量炎症因子入脑，激活小胶质细胞表面TLR2，通过MyD88途径介导引起脑损伤［21］。
除全身炎症可引起脑损伤外，NEC患儿局部肠道病变与脑损伤的发生亦密切相关。动物实验发现，NEC小鼠肠黏膜受损后，肠道内CD4+T淋巴细胞被激活并释放高迁移率族蛋白B1，此蛋白进入大脑激活小胶质细胞引发炎症性脑损伤［22］；此外肠道内CD4+T淋巴细胞还可迁移至大脑，通过激活小胶质细胞和释放肿瘤坏死因子-γ引起脑损伤，抑制肿瘤坏死因子-γ的释放或阻断CD4+T淋巴细胞的激活可防止NEC相关脑损伤的发生［10］。有研究发现早产儿确诊NEC后第2天淋巴细胞计数百分比低于发病前［（21.8±12）%比（30.2±14.3）%，P=0.014］［4］，推测原因可能为肠道内淋巴细胞迁移至大脑所致。以NEC早产猪为研究对象，研究发现位于小肠的NEC病变可引起大脑海马组织参与神经系统炎症、缺氧及氧化应激等多种基因表达改变，NEC早产猪的脑脊液在体外可促进神经元轴突生长，推测NEC肠道病变可能通过介导神经系统炎症和干扰神经回路形成参与脑损伤的发生［23］。
NEC合并败血症的患儿比普通NEC患儿脑损伤更严重［24］，可能和这些早产儿大脑经历了全身炎症和肠道局部炎症的双重损伤有关。
（二）围手术期事件
需手术治疗的NEC患儿脑损伤程度通常更重，手术治疗前严重的原发病可能是其远期神经系统发育不良的重要原因之一［3，17］，此外脑损伤还可能和以下围手术期事件有关。
1.血流动力学改变：Kuik等［25］研究了19例行剖腹探查术的NEC或SIP早产儿，其中64%的患儿术中发生脑血管自主调节功能受损，二氧化碳分压每升高1 kPa，该风险随之增加3倍，遗憾的是该研究未对患儿进行神经系统发育随访。脑组织氧饱和度依赖于稳定的脑血流供应，术中脑血管自主调节功能受损和脑灌注不足可能参与了脑损伤的发生。
2.血糖紊乱：早产儿糖原储存不足，且需要手术治疗的NEC患儿多伴随严重感染、禁食、术中失血等应激事件，均会增加患儿围手术期血糖紊乱的发生风险。研究表明持续高血糖会增加早产儿和低出生体重儿脑室内出血和死亡风险坏死性小肠结肠炎早产儿脑损伤危险因素研究进展，高血糖持续时间越长，后果越严重［26,27］。高血糖和低血糖都会对发育中的大脑造成损伤，因此保持血糖的稳定非常重要［28］。2020年国际加速康复外科协会发布的《新生儿肠道手术围手术期管理共识指南》建议新生儿围手术期将血糖控制在3.3~7.0 mmol/L［29］。
3.低体温：新生儿围手术期低体温的发生率高达40%［30］，NEC患儿术中鼻咽温度低（［31］。术中低体温还会引起血小板功能受抑和凝血酶活性降低，导致凝血功能障碍［32］。另外，低体温作为协同因素可增加低血压、低血糖、缺氧、酸中毒、脑室内出血和脓毒血症的风险［33］。围手术期新生儿体温管理已成为临床路径的重要环节，指南建议术中应持续监测核心温度以防止体温低于36.5℃［29］。此外，术中高/低碳酸血症、高/低氧血症及体位不当均与早产儿脑损伤有关［34,35,36］。应在围手术期最大限度的进行神经保护。
（三）微生物-肠-脑轴
肠道与大脑之间通过微生物紧密相连构成微生物-肠-脑轴，肠道微生物在胃肠道和神经系统之间起双向调节作用，与新生儿的中枢神经系统并行发展［37］。动物模型研究发现肠道微生物可调控胎鼠和成年小鼠血脑屏障的通透性［38］。Pammi等［39］对早产儿粪便微生物相关研究进行了系统评价和荟萃分析，结果显示NEC患儿在发病前出现肠道内微生物菌群失调，表现为变形菌门相对丰度增加，厚壁菌门和拟杆菌门相对丰度降低。Seki等［40］对60名极早产儿住院期间的肠道微生物群、免疫功能和神经系统发育进行分析，发现肠道内的克雷伯氏菌过高可预测脑损伤的发生，此类患儿发生促炎T细胞极化、神经保护因子分泌减少、脑神经生理学成熟期延迟及大脑皮层电位受抑制，结果表明肠道微生物-肠-脑轴的失调造成或加剧了极早产儿的脑损伤。
（四）营养不良
NEC发病高峰期亦是早产儿脑发育的关键时期，生后早期肠内营养是促进大脑发育的重要因素［41］。等［42］通过分析脑电图发现超低出生体重儿生后的营养不良可影响大脑皮层功能的成熟。NEC患儿在病程中多会经历不同时长的禁食，一项前瞻性队列研究发现NEC（Bell分级≥2期）的患儿从开始禁食至恢复全肠内喂养时间≥20 d和2~3岁时较低的认知、运动综合评分有显著的相关性［43］。小肠造瘘术后患儿出院时营养不良发生率约为41.3%［44］。与无短肠综合征早产儿相比坏死性小肠结肠炎，NEC手术治疗后继发短肠综合征的早产儿身长、头围的Z评分落后1个标准差以上，并且发生神经系统发育障碍、认知、语言和运动障碍的风险更高（77%比62%）［45］。NEC继发营养不良对早产儿脑发育的影响还需要进一步研究，以了解其是否独立影响这类患儿的神经系统发育结局。
三、总结
综上，NEC早产儿由于脑发育不成熟，加之NEC原发疾病的影响以及病程中叠加的危险因素，脑损伤发生的机率和严重程度高于非NEC患儿。建议早产儿在确诊NEC后动态监测头颅超声，若病情允许及时行头颅MRI检查，了解脑发育情况以及有无脑损伤的发生。早期有效控制肠道炎症或切除感染、坏死的肠道组织，注重围手术期神经保护，加强营养管理和神经系统发育随访可能有助于改善这些患儿的结局。
引用本文
引用本文:冯利华, 王席娟, 张家洁. 坏死性小肠结肠炎早产儿脑损伤危险因素研究进展 [J] . 中华新生儿科杂志（中英文）, 2023, 38(6) : 374-377. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2096-2932.2023.06.013.